作者 | 陳廣晶

(資料圖片僅供參考)

編輯 | 陳伊凡

又一批“神藥”的好日子要結束了。

新年剛過，返程務工的“陽過”人群，又開始為咳嗽而煩惱。

北京協和醫院呼吸與危重癥醫學科副主任徐凱峰在接受北京青年報采訪時指出，新冠病毒感染中，咳嗽是最常見的癥狀。一般來說，“陽康”后持續一段時間也是正常的并不代表病情加重。出現發熱反復、呼吸困難等癥狀，才需要去醫院檢查。

在輕微咳嗽的治療中，徐凱峰推薦了一些藥品包括復方甲氧那明膠囊、美敏偽麻溶液，以及治療哮喘常會用到的布地奈德。

而現在，作為處方藥的布地奈德，恐怕又沒有那么容易買到了。這次可不是因為囤藥了。

就在春節前一周（1月13日），國家衛健委發布了《第二批國家重點監控合理用藥藥品目錄》，涉及30種藥，都是常用藥，除了布地奈德，還包括：奧美拉唑、人血白蛋白、頭孢哌酮舒巴坦、依達拉奉、銀杏葉提取物、煙酰胺等。

這份目錄覆蓋了抗菌藥、消化系統用藥質子泵抑制劑、營養神經系統的生物藥等多個暢銷品類，不管是老藥還是新貴，都是年銷數十億的產品。

以艾司奧美拉唑為例，第三方研究機構米內網數據顯示，2021年在中國公立醫療機構銷售額超過40億元；而另一款藥地佐辛則是國內藥品銷售榜排名第一的藥品，同樣是米內網數據，2022年上半年該藥就在中國大賣30億元以上，最高年銷售額超過70億元。

表：第二批國家重點監控合理用藥藥品目錄

納入重點監控范圍以后，這些產品前途命運也將發生急劇變化。

“國家重點監控合理用藥藥品目錄”（簡稱“國家重點監控藥品目錄”），其實是對醫生用藥的監控機制，是一種對臨床用藥的監督。

按照國家衛健委要求，臨床使用不合理問題較多、使用金額異常偏高、對用藥合理性影響較大的化學藥品和生物制品，都有可能納入重點監控目錄。

被納入重點監控藥品目錄的藥，其在醫院內的使用將受到嚴格限制，如果某家醫院用量過高，不僅有被通報批評的風險，還可能影響績效考核成績，進而影響醫院的評級。在醫院內部，如果某個科室、醫生用這類藥品過多，也需要給出合理解釋，否則也會面臨處罰。

同時，根據國家醫保局的相關要求，這些藥品也將被調出醫保目錄。

本次公布的第二批目錄，也是在2019年6月第一批目錄基礎上刪減、添加而來。

相比第一批目錄，第二批目錄保留了腦苷肌肽、小牛血清去單邊、曲克蘆丁腦蛋白水解物等7個藥品，新增了奧美拉唑、蘭索拉唑等質子泵抑制劑、抗菌藥、生物制品等。

同時，第一批目錄中的丹參川芎嗪等13款藥品不再需要監控。從臨床用藥角度來說，這些藥品的使用已經趨于合理，而從市場的角度看，這些藥品的市場已經急劇萎縮，至少不再屬于“使用金額異常偏高”范疇了。

這也意味著“重點監控”對臨床藥品合理使用已經取得初步成效。重點監控目錄的藥品是銷售額高的藥品，因為他們不合理使用的可能性更高。理論上，如果用量高但能證明使用合理性，就可以移出目錄了。實際上，移出目錄的藥品，往往銷售額也沒那么高了。移出或納入都是動態的，移出目錄的藥品不再受重點監控，但是如果銷售額又偏高了，那就還會被監控。

為什么要做這樣的監控？這種監控又是如何影響藥品、企業及產業的？

“神藥”的誕生

與第一批重點監控目錄以安全無用的輔助用藥為主不同，第二批目錄中，有很多是確有療效的治療藥物。

這些藥物雖然確實療效顯著，但是并不是“萬能藥"，它們在臨床過于廣泛的不合理使用，雖然給研發者帶來了可觀的回報，但是也導致醫療費用不合理地快速增長，不僅增加患者和醫保基金負擔，也給用藥安全埋下了隱患。

而對這些使用金額高藥品的重點關注，也是有關部門解決更大范圍內不合理用藥問題的關鍵，是中國不合理用藥問題的“七寸”。

以第二批目錄上的第一款藥物“奧美拉唑”為例。

這款藥的研發歷史可以追溯到1960年代，當時，胃酸過多導致的潰瘍問題，甚至會致命，對付胃酸過多，也只能靠酸堿中和，治標不治本。

1967年，跨國巨頭阿斯利康的前身瑞典阿斯特拉公司啟動了對抑制胃酸分泌藥物的研發。當時有十幾個候選藥物，其中最有潛力的是一種抗病毒藥物CMN131，這款藥雖然可以強效抑制胃酸，但是卻有較大的肝毒性。

此后，研究者在CMN131基礎上，幾經結構修飾、設計，最終得到了全新的十億美元分子“奧美拉唑”，也開啟了“拉唑”家族的黃金時代。

所謂的“拉唑”家族，學名叫做“質子泵抑制劑”，是通過選擇性抑制細胞膜中的H+/K+ ATP酶，進而抑制胃酸分泌的一類藥物。1988年，首款藥物奧美拉唑誕生，此后，陸續出現了蘭索拉唑、雷貝拉唑等多款產品，現在都是臨床用藥的主力。

從1988年獲批上市以后，奧美拉唑的銷售額快速升高，到1996年已經是全球銷售額最高的藥物，此后4年一直蟬聯“藥王”，巔峰年銷售額62.6億美元，在消化系統用藥中堪稱神話。1991年獲批的蘭索拉唑，很快成了日本武田制藥的“搖錢樹”，在該公司發跡史上寫下了重要的一筆。

此后，隨著更多新產品上市、劑型從口服到注射，“拉唑”家族不斷擴大，儼然成了“財富密碼”。據第三方研究機構共研產業咨詢統計，2016年2021年，進入中國市場6款“拉唑”類藥品，總銷售規模一直保持在270億元以上，2019年的巔峰金額達到了359.2億元。

作為“神藥”代表，“拉唑”家族，解決了困擾人類已久的胃酸分泌過多問題，打敗了此前的藥物，開創了潰瘍病治療的新局面，成為臨床醫生治病的“法寶”，也成就了制藥產業的財富夢。

然而，“是藥三分毒”，無論多好的藥品，都具有“副作用”，用得不好反而會對健康有害。不合理用藥問題的背后既受限于當時的臨床用藥水平，也與“以藥養醫”時代，順價加成（醫院可以在進貨價基礎上加成15%到30%）、帶金銷售（藥企按照處方量給醫生回扣）等造成的大處方、藥品濫用密不可分。

在這樣的邏輯下，帶“金”額度越高，處方量就越大、使用金額也就越高，不合理用藥的風險也在增加。這也是國家衛健委將使用金額偏高、不合理使用問題嚴重等，列為重點監控目錄藥品遴選標準的原因之一。

以銷售額普遍較高的拉唑類藥物為例，陜西人民醫院消化科臨床醫生李增烈為雜志《家庭醫藥》撰文時指出，在“拉唑”類藥物使用之初，臨床有70%用藥是不合理的。

2019年，寧波市中醫院金鑫對該院2019年1至9月份使用質子泵抑制劑情況進行點評時也指出，761份病例中，有135份不合理，占比17.74%。其中大部分為拉唑類藥物，涉及注射用奧美拉唑鈉的31份，涉及蘭索拉唑的53份，涉及泮托拉唑鈉的32份，涉及艾司奧美拉唑的19份。

常見不合理用藥包括了療程過長、無適應癥用藥、重復用藥等。造成不合理使用的原因，除了對新藥認識不充分，也確與一些商業賄賂有關。

虎嗅在中國裁判文書網查詢發現，2013年至2018年間，就有28起貪污受賄案件與奧美拉唑相關。

在很多貪污腐敗案中，不僅涉及奧美拉唑，同時也涉及到了重點監控的其他多種藥品，如：依達拉奉、頭孢哌酮舒巴坦、煙酰胺葡萄糖注射液、腦蛋白水解物針等。涉及的科室也是橫跨內科、外科，消化科、心血管、血液科、神經科等多個科室。

相比“萬金油”式的藥品，二類精神類藥物地佐辛，因為處方“門檻”高，給出的賄賂金額也更高。根據中國裁判文書網的一份判決書，在湖州市某醫院，企業為了產品能夠在該院長期銷售，直接向時任湖州市中心醫院麻醉科主任汪某賄送了共計18.1萬元的財物。

“羊毛出在羊身上”，一些本來不必要使用的藥品，增加了醫保基金和患者的經濟負擔。據醫療行業數據庫醫學界智庫統計，2016年一年，不合理用藥浪費了9600億元。同時，不合理用藥帶來的健康損失更是不可估量的。

比如前述陜西省人民醫院臨床醫生提到，不合理使用奧美拉唑造成了白細胞減少、肝功能異常等問題。2009年兩項大規模研究也發現，拉唑類藥物與抗凝藥氯吡格雷聯用，會增加心血管突發事件、提高死亡率。

廣東省藥品不良反應監測中心曾對廣東省35例藥品不良反應（也就藥品正常使用時產生的無關反應）致死報告進行分析，結果顯示：其中有12份存在不合理用藥情況，占比達到34.29%。

跌下“神壇”

為了根治不合理用藥問題出臺的重點監控制度，緣起于2016年，先從地方試點開始，到2019年正式全面推開之時，這一制度已經形成了從集采到支付的一整套限制方案，這些藥品的合理使用情況還納入了醫院的績效考核。

這也使該政策確實成效顯著。從第一批藥品重點監控目錄執行后情況看，多款“神藥”已經跌下了神壇。

比如：康恩貝的丹參川芎嗪注射液，曾經是該公司的主打產品，年銷售一度高達17.83億元，年度凈利潤也曾超過4億元。

2019年底，重點監控實施疊加被清出醫保目錄，該藥銷售額大跌，當年凈利潤下降近60%，康恩貝也遭遇了自2004年以來的首次虧損。

2021年1月，該公司決定停產丹參川芎嗪。同年2月，丹參川芎嗪注銷文號、退出市場。

與之類似，其他重點監控藥品的市場也受到了重創。

比如：根據《現代藥物與臨床》雜志刊登的一篇文章，湖南某醫院臨床藥學工作者總結實施重點監控目錄前后相關藥品使用情況，并對比了銷售金額，結果發現：單唾液酸四己糖神經節苷酯的銷售金額從2019年的303.32萬元，降到了2020年的35.37萬元，降低幅度分別達到88.3%；馬來酸桂哌齊特注射液、到2019年下半年直接停售，降幅100%。

研究者指出，經過一年的重點監控、處方點評，盡管仍然有部分科室存在使用量偏大、用藥指征不足等問題，但總體而言這些藥品的使用已經基本合理。

另據中國國家醫保局對2015年到2021年藥品銷售金額進行排名，2015年，銷售額前三的藥品就是與大輸液直接相關的氯化鈉、神經節苷脂和人血白蛋白。

2021年，受到重點監控、清出醫保目錄等政策綜合作用，此前納入重點監控的小牛血去蛋白提取物、胸腺五肽、鼠神經生長因子退出銷售額TOP20，腫瘤治療的常用藥貝伐珠單抗、奧希替尼、曲妥珠單抗等療效確切的治療藥物排名開始躍升。

在短短幾年內，臨床用藥發生了如此巨大的變化，并不是新藥迭代的結果，因為貝伐珠單抗等也不是剛剛獲批上市的藥品，之所以有這樣的變化實際上是因為原來銷售排名靠前的藥品使用并不合理，存在很多帶金銷售驅動下的過度使用問題，當臨床用藥趨于合理之后，真正臨床需要的藥品也就開始嶄露頭角了。

這標志著，在產業上“神藥”不再是市場的主導，帶金銷售的“金”不再是臨床用藥的主要驅動力，取而代之的是真正的臨床需求。

當然，這個過程并不是一蹴而就的。從前述國家醫保局的統計數據看，中國銷售額排名前20的藥品與全球銷售額排名前20個藥品名單仍然有很大差距，比如：新藥占比較低，人血白蛋白、地佐辛等藥物的銷售額仍然有畸高的嫌疑。

持續推出的重點監控目錄，正是要持續將銷售額高的藥品置于聚光燈之下，安全有效性、使用合理性經受不住考驗的藥品，也將持續淡出市場。

關鍵詞： 奧美拉唑